Согласно сюжету, некий хакер, взломав космическую станцию «О. Д. И. Н.», нанёс ракетный удар по главным городам Америки. Именно тогда игрок знакомится с главными героями, Хэшем и Логаном — двумя братьями из Калифорнии, которые выросли в эти ужасные годы. Спустя 10 лет после падения Америки до уровня милитаризированной республики, братья встречаются с «Призраками» (Ghosts) и вливаются в их коллектив, дабы поддерживать порядок в новом мире. В сюжете кампании, по словам разработчиков, будет уделено внимание взаимоотношениям между персонажами.

На двух континентах идёт борьба между оставшимися сверхдержавами, составляющая основу новой мировой политики, так как Ближний Восток был стёрт с лица Земли ядерным ударом. Соединённым Штатам Америки противостоит Южно‑Американская Федерация — коалиция стран Южной Америки. Её вторжением в США руководит некий Рорк. Под его руководством армии Федерации дошли до границ Соединённых Штатов. Сама Америка находится в упадке, но её армия всё ещё продолжает сопротивляться вторжению Федерации. Главный пограничный гарнизон Америки сосредоточен в форте Санта-Моника. Южные границы Америки перекрыты сплошной Стеной, прочие же территории, вплоть до границ Федерации, непригодны для жизни и зовутся «Нейтральной зоной».