Игра создана по мотивам фильма «Человек-паук 3», однако в игру были включены многие элементы комиксов вселенной Marvel Comics, которых не было в фильме. Игроку предстоит, кроме злодеев из фильма, победить и других. Также в городе присутствуют дополнительные миссии, в которых Человек-паук противостоит трём бандам и прочими преступниками. В зависимости от платформы, в игру были включены различные враги, но все игры включали основных для фильма врагов — Венома, Песочного человека и Нового гоблина.